药代禁入河北诊疗场所做推广;首款FDA批准突破性小分子癌症疗法;2023年生物科技公司破产分析 等8条快讯
发布日期:2023-12-14 02:42:21 作者: 环球直播室近日,河北省卫健委、河北省中医药管理局、河北省药监局联合发布的《关于规范医疗机构工作人员接待医药代表的通知》(以下简称通知)开始在医药圈流传。和另外的地方主要是医院出台相关规章制度不同,类似陕西省,河北是为数不多的从省级层面对代表在医院开展学术推广工作进行规范的省份,这也代表着其规定影响不单单是一家医院,而是河北省所有的医疗机构。
药脉通&趣学术副总王鹏表示,2019年12月医药代表备案制开始正式执行,但是落地情况并不理想。反腐风暴后,备案制迅速落地。对行业来说,这给了代表和医务人员合规交流、沟通的机会,有利于市场推广的重启,但另一方面,也必须关注到,备案制将代表(包括代理商)的行为和其推广的产品以及厂家牢牢绑定在一起了,如果有违规的行为,那么必将追责到药企,对药企信用评估的同时,药品降价也是其中应有之义。
11月24日,国家医保局下发《关于加强和改进医药价格和招采信用评估工作的通知》,文件要求如果有行贿等行为,不能仅仅追责到配送企业,如果案源明确到具体产品,必须穿透到药品生产企业,如果案源未明确具体产品的,一定要通过配送企业和医疗机构举证追溯到药品及其生产企业。
王鹏表示,行贿等违反相关规定的行为都要有对应的执行人,备案制落地后,药企、产品和代表(代理商)一一对应的关系已经很明确了。而医保局新政出台后,药企甩锅的难度也慢慢变得大了,药企对代表的合规要求不能停留在签了一个所谓“免责”条约上,对代表、代理商的推广行为切实监管起来。
河北省在通知中对医疗机构提出了三大要求,其一是建制度,按照明确主管部门、明确监督部门、明确接待流程、明确接待时间、明确接待地点、明确接待人员的“六明确”要求,制定本单位接待医药代表管理制度;其二是强化备案,建立代表备案制度,医疗机构要建立医药代表档案,留存医药代表身份证明,药品、医用器械、医用耗材等生产经营企业法定代表人签字或盖章的授权委托书,授权开展的业务和授权期限,加盖企业公章的廉洁承诺书等。原则上每年对医药代表登记备案一次,中途更换的要及时变更。未经备案的医药代表不得进入医疗机构开展业务;其三,建立诚信档案,简言之就是处罚措施,医疗机构要建立医药生产经营企业和医药代表诚信记录档案,记录有关企业及医药代表在本机构的诚信守规和违规行为。
对代表要求要进入医院开展业务一定要预约。医药代表进入医疗机构从事相关工作应提前预约。由主管部门审核备案同意后方可安排接待,未提前预约或审核未通过的医药代表一律不予接待。
至于具体的规范要求,通知提出了一些基础要求,估计每家医院还会有所变化,但有两点必须要格外注意,一个是通知要求,医药代表不得在诊疗区域开展相关活动,干预或影响工作人员正常工作和患者诊疗。显然,像以前一样堵在医生门口是不行了;其次,就是不得统方,不得以任何方式为医药代表提供一线工作人员使用企业产品的数量。
此外,在强化监督方面,通知要求医疗机构要不定期开展检查,发现医药代表在非规定时间、非规定地点开展活动的,要立即劝离并保留证据,记入该医药代表及其所在企业诚信记录档案。
同时,通知还表示要畅通公开监督举报方式,对群众反映的有关问题线索,认真核实并立即处理。想想圈内最近流行的贴大字报、举报信等等,通知中的这点要求指向性非常明确了。
王鹏认为,强化备案制是强化医药反腐的重要举措,备案制要求企业一定将对代表合规的培训、日常推广行为等纳入监管,如果监管不到位,可能会给公司能够带来巨大的风险。
实际上,早已经有监管部门对此提出了要求。国庆节时,海南省药监局发布《海南省药品监督管理局关于加强医药代表管理的通知》。
通知要求药企对所聘用或者授权的医药代表严格履行管理责任,依法依规开展相关活动,主动开展岗位培训,确保医药代表考核合格并确认已取得授权。药企对授权其他公司做医药推广的要严格遵守有关规定法律法规要求,应主动开展药品推广审计,规范医药代表学术推广行为。
即,如果是直营团队的话,除了依法依规开展推广活动外,药企还应主动对代表开展培训,并确认考核合格。海南的要求实际给所有药企做了提醒,不能仅仅签一个所谓“免责”条款就完事,必须将代表合规培训做起来,包括产品知识培训、合规培训都做好,同时保留对代表培训和考核记录,以备监管部门检查。
如果说对直营团队,监管部门要求还停留在前期的培训上的话,对代理商,监督管理要求逐步提升,直接渗透到推广行为中。海南要求药企必须对代理商的推广行为主动开展审计,怎么样做审核?
王鹏认为,所有临床推广核心是临床获益、患者获益,那么他建议,药企在审计代理商推广行为的时候,其核心要求审计其推广行为依据合规、合理和必要等原则进行审计。
11月26日,国家卫生健康委举行新闻发布会,介绍我国冬季呼吸道疾病防治有关情况。
会上,国家卫生健康委新闻发言人米锋介绍,当前,随着各地陆续入冬,呼吸道疾病进入高发时期。监测显示,近期,呼吸道感染性疾病以流感为主。此外,还有鼻病毒、肺炎支原体、呼吸道合胞病毒、腺病毒等引起。分析认为,近期我国急性呼吸道疾病持续上升,与多种呼吸道病原体叠加有关。
米锋表示,各地要科学统筹医疗资源,落实分级诊疗制度,跨科跨院调剂力量,发挥医联体作用,提高一般性感染的诊疗能力和重症识别转诊效率;要努力增开相关诊室和治疗区域,适当延长服务时间,加强药品供应保障,发挥中医中药作用,最大限度提高接诊能力和诊疗规范化水平;要向社会及时公开、持续更新提供儿科、发热门诊等服务的医疗机构信息,发挥互联网医院和基层医疗卫生机构作用,方便群众就近就便有序就医;要做好学校、托幼机构、养老院等重点人群密集场所疫情防控,减少人员流动和探访。
米锋提醒,大家要坚持戴口罩、多通风、勤洗手的卫生习惯,倡导“一老一小”等重点人群积极接种相关疫苗,有呼吸道症状时要做好防护,保持社交距离,避免家庭、单位内交叉传染。大医院人员密集,等候时间长,交叉感染风险较高,家里如有儿童患病症状较轻,建议首选到基层医疗卫生机构或综合医院儿科就诊。目前,全国各省卫生健康部门已在官方网站和政务微信平台公布了本地能够给大家提供儿科诊疗服务的医疗机构信息,并将及时更新。
2023年11月27日,深交所向广州万孚生物(SZ 300482)技术股份有限公司发出监管函:
你公司于2023年11月6日披露的《关于不向下修正万孚转债转股价格的公告》显示,截至2023年11月6日,你公司股票已出现任意连续三十个交易日中至少有十五个交易日的收盘价低于“万孚转债”当期转股价格80%的情形,已触发“万孚转债”转股价格向下修正条款。
你公司于2023年11月6日召开第四届董事会第二十五次会议,审议通过了《关于不向下修正“万孚转债”转股价格的议案》,你公司董事会决定本次不向下修正“万孚转债”转股价格,且自董事会审议通过次日起未来六个月内,如再次触发“万孚转债”转股价格向下修正条款,亦不提出向下修正方案。
经查,你公司未在预计触发转股价格修正条件的5个交易日前及时披露相关提示性公告,违反了本所《创业板股票上市规则(2023年8月修订》》第1.4条、第5.1.1条及本所《上市公司自律监管指引第15号-可转换公司债券》第十五条的规定。请你公司董事会充分重视相关问题,吸取这次的教训,及时整改,杜绝有关问题的再次发生。
今天,美国FDA宣布批准批准Ogsiveo(nirogacestat)片剂用于需要全身治疗的进展性硬纤维瘤成人患者。根据FDA新闻稿,Ogsiveo是首个被批准用来医治硬纤维瘤患者的药物,硬纤维瘤是一种罕见的软组织肉瘤亚型。
此次Ogsiveo的获批是基于3期DeFi试验此前取得的积极结果。结果显示,DeFi试验达到了改善无进展生存期(PFS)的主要终点,Ogsiveo比安慰剂治疗有统计学上显著的改善,将疾病进展风险降低71%。基于RECIST v1.1的确认客观缓解率(完全缓解+部分缓解),Ogsiveo组为41%,安慰剂组为8%;Ogsiveo组的完全缓解率为7%,安慰剂组的完全缓解率为0%。此外,Ogsiveo在患者报告的结局(PROs)方面也显示出统计学意义和临床意义的改善。
Ogsiveo在试验中还显示出可控的安全性,95%的治疗不良事件(TEAE)报告为1级或2级。试验中发生在至少15%患者的最常见副作用是腹泻、卵巢毒性、皮疹、恶心、疲乏、口腔炎、头痛、腹痛、咳嗽、脱发、上呼吸道感染和呼吸困难。
Ogsiveo是一款口服特异性γ-分泌酶小分子抑制剂。γ-分泌酶能够切割多种跨膜蛋白复合体,这中间还包括Notch蛋白。而Notch蛋白被认为能够激活导致硬纤维瘤生长的信号通路。Ogsiveo曾获得美国FDA授予快速通道资格、突破性疗法认定与优先审评资格,用以治疗进行性、不可切除复发或难治性硬纤维瘤或深部纤维瘤病成人患者。
除了针对成人硬纤维瘤,SpringWorks公司还正在开发Ogsiveo作为卵巢颗粒细胞肿瘤患者和多发性骨髓瘤患者的潜在治疗方法,作为几种B细胞成熟抗原(BCMA)联合治疗方案的一部分。前期研究已证明Ogsiveo可增加BCMA在细胞表面的密度,并降低可溶性BCMA的水平,从而增强BCMA靶向治疗的活性。
11月26日,四川科伦博泰生物医药股份有限公司(以下简称“科伦博泰”)发布了重要的公告称,公司在研的RET小分子激酶抑制剂A400(KL590586,EP0031)获得了美国食品药品监督管理局(FDA)授予的孤儿药资格认定,用来医治RET融合阳性实体瘤。
这是科伦博泰今年首个获得FDA孤儿药资格认定的在研药物,也是今年国内第23个获FDA批准的孤儿药。
RET基因是每一个人都会携带的原癌基因,正常情况下RET基因受人体自身调控限制,不会引起正常细胞或肿瘤细胞的过度增长。但一旦RET基因发生突变,则可能会引起癌细胞产生。多个方面数据显示,RET基因融合在NSCLC患者中的发生率约为1~2%,在甲状腺状癌(PTC)中的发生率约为10%,在甲状腺髓样癌(MTC)中的发生率约为60%1。
目前传统化疗和免疫治疗是常用的治疗方法,但是对多靶点激酶抑制剂(MKI)和第一代RET选择性抑制剂(SRI)存在耐药性的患者来说,化疗和免疫治疗效果有限,且预后较差,他们可选择的有效治疗方式有限。因此,RET阳性肿瘤患者仍存在未被满足的临床需求。
A400是新一代SRI,对常见的RET基因融合和突变具有广泛活性,有望成为治疗RET+实体瘤的第二代SRI。其临床前研究结果为,与一代SRI相比,A400在体外和体内对RET激酶表现出良好的抑制活性,对RET的抑制作用远高于VEGFR2、JAK1和JAK2。在动物模型中,它也表现出良好的血脑屏障穿透性。
此前,科伦博泰公布了A400针对RET基因改变的晚期实体瘤患者的I/II期临床研究结果。本次研究分为剂量递增(6个剂量组,10mg—120mg,QD)和剂量拓展(60mg/90mg,QD)两个部分,共纳入109例患者。
数据显示,在安全性方面,在A400 10—120mg组内未观察到剂量限制性毒性(DLTs),其中94.5%的患者出现治疗相关不良事件(TRAEs),但大多数为1-2级。在疗效仿麦呢,截至今年4月20日,在A400 40mg—120mg剂量范围内,90例患者疗效可评估,其客观缓解率(ORR)达60%,疾病控制率(DCR)达94%。在A400 90mg剂量组中,56例患者疗效可评估,其ORR达63%,DCR达95%。
值得注意的是,A400在6例基线有可测量脑部病灶的患者中,其中5例均未接受过放疗的患者脑部病灶缩小超过30%,其中3例脑部病灶完全消失。
2021年3月,科伦博泰与英国生物制药企业Ellipses Pharma LTD达成区域授权合作协议,将A400在欧美等区域权利有偿独家授权给Ellipses,科伦博泰保留大中华区及韩国、新加坡、马来西亚等部分亚太地区的权利,双方将在各自区域内进行开发、商业化等活动,并利用各自区域内数据支持项目全球研发。
2023年5月,科伦博泰完成了CDE临床咨询。目前,正在国内开展A400针对2L+晚期RET+ NSCLC的关键临床研究。
根据《中国罕见病定义研究报告2021》数据,国内目前已知的罕见病数量大约有1400多种,而罕见病患者群体已超过2000万。《第一批罕见病目录》显示,截至目前,共有199种药物在全球上市,涉及87种罕见病;其中103种药物在中国上市,涉及47种罕见病。
尽管近年来国内罕见病药物上市数量呈现明显上市趋势,但相对于国外数量来说仍然较少,患者依然面临治疗药物不足、“境外有药,境内无药”的困境。
但罕见病药物可获得性低的局面正在慢慢地改善。相较于此前制药企业在罕见病领域望而却步,随国家医药政策调整、临床需求量开始上涨等因素影响,国内药企正在积极布局罕见病药物研发赛道,加速罕见病药物研发。
根据《沙利文:2023中国罕见病行业趋势观察报告》数据,截至2023年2月,国内有81种罕见病药物(除化学仿制药和生物类似药)处于临床试验及上市申请阶段,涉及27种罕见病,其中46种药物由国内药企自主研发或参与引进,涉及16种罕见病。国内药企正积极推动罕见病药物研发,罕见病创新药也在不断涌现。
据不完全统计,截至目前,2023年国内共有23款在研药物获得FDA孤儿药资格认定。
随着罕见病药物上市产品不断增多,其市场规模也在逐步扩大。根据弗若斯特沙利文公布的数据,2020年中国孤儿药市场规模约为13亿美元,预计到2030年,中国孤儿药市场规模将达到259亿美元,在全球孤儿药市场规模占比约7%。
未来,随着研发的推进和产品的获批上市,国内药企或将成为这一百亿美元市场的主导者,解决“无药可治”的难题。
今日,赛诺菲(Sanofi)和再生元(Regeneron)联合宣布,重磅IL-4/IL-13抑制剂Dupixent在治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的第二项3期临床试验中达到主要终点,明显降低中重度COPD患者的疾病恶化。基于这一结果,两家公司计划在年底之前向美国FDA递交补充生物制品许可申请(sBLA)。新闻稿指出,Dupixent有望成为治疗这一严重疾病的首款获批生物制品。
这项名为NOTUS的3期临床试验包括935名年龄在40至85岁之间的成年人,他们都是现在或以前的吸烟者,在现有的最大标准吸入治疗的基础上,随机分配接受Dupixent(470人)或安慰剂(465人)治疗。该试验的主要发现表明,与安慰剂相比,接受Dupixent治疗的患者:
在52周内中度或重度COPD的疾病加重显著减少34%(p=0.0002),这是研究的主要终点。
肺功能从基线 mL,而安慰剂组仅提高了57 mL(p=0.0001)。与安慰剂相比,这一优势在第52周仍就保持,Dupixent组提高了115 mL,而安慰剂组仅提高了54 mL(p=0.0182)。
Dupixent在此试验中的安全性基本符合其在先前批准适应症中的已知安全性。不良事件(AE)的总体发生率非常接近,Dupixent组为67%,安慰剂组为66%。在Dupixent组中观察到更频繁的AE(发生率≥5%且与安慰剂相比差异≥1%)包括COVID-19(Dupixent 9.4%,安慰剂8.2%),鼻咽炎(Dupixent 6.2%,安慰剂5.2%)和头痛(Dupixent 7.5%,安慰剂6.5%)。导致死亡的AE发生率为Dupixent组2.6%,安慰剂组1.5%。
Dupixent是一种完全人源化的单克隆抗体,可抑制白细胞介素-4和白细胞介素-13通路的信号传导。此前,度普利尤单抗已被FDA批准治疗包括特应性皮炎、哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉病(CRSwNP)、结节性痒疹和嗜酸性食管炎(EoE)等疾病。
频频出现的跨国管线授权,成为近期医药创投圈最热门的话题之一。它的爆火,甚至治好了国内Biotech的一些精神内耗。
11月才刚刚过去3周,就已发生了4起这类交易,累计金额高度数十亿美元。时下最热门的GLP-1药物、CAR-T疗法包含其中,阿斯利康、诺华等跨国巨头前来扫货,不少一度低调的国内Biotech走到聚光灯下。高额的首付款、未来可期的里程碑付款,和参与全世界创新药竞争带来的阶层跃迁,让国产创新药看起来好像又行了。
不过,在不断被刷新的管线跨国授权交易金额和频率中,国内Biotech的悲喜却并不相通。有的同时拿下多家跨国药企的Offer,在优渥与更优渥的商业条款之间抉择,有的则抱着并不算出彩的临床数据,奔走于少数的几个买家之间,交易进展缓慢。
管线跨国授权的难度,堪比IPO。那么,跨国管线授权这束照进医药创投的光,究竟可以点燃谁的希望?
数据显示,在2023年上半年,国内Biotech在管线权益交易中收付的首付款比例,从2.8增长到34.9,增幅超过10倍之多。换言之,相比花钱买入管线,眼下国内Biotech更多的是在转让研发管线,换取资金。跨国药企砸下的真金白银,无疑给新药的开发者带去了希望,也给了那些准备撤场的医药投资人,一个留下来的理由。
对于Biotech,一方面,有了钱,真正有价值的产品管线可以推进。另一方面,得到大药企的背书,相当于拿到了参与全球竞争的入场券。
“国内Biotech到海外做临床开发,缺少经验,往往都会选择合作的方式。“华盖资本早期基金合伙人邓量告诉动脉网。实际上,管线对外授权的价值,不仅仅在于换钱,而是在自己还没有能力把海外市场做好的情况下,找合作伙伴来一起做临床和未来的销售。通常,国内项目大多数是保留大中华区的权益就够了,对于现阶段的国内Biotech而言,其实是只有少数多的资源和精力去开发新药的全球权益的。“如果产品足够好,围绕大中华区的权益做开发,也有很大的潜力,还会跟海外市场相得应彰。”他补充道。
这一点,在国内创新药短暂的历史上,也有迹可循。动脉网梳理以往的管线跨国授权案例发现,将核心的在研管线通过权益转让,来实现与跨国药企共同开发的国内Biotech,在颇受长期资金市场认可的同时,也能够较快兑现创新产品的商业价值。
一个比较有代表性的案例,是传奇生物与强生的上一轮合作。2017年12月,传奇生物与强生旗下杨森科技签订了全球独家许可和合作协定,进行细胞疗法西达基奥仑赛的开发和商业化。4年多以后的2022年3月,西达基奥仑赛的生物制品许可申请(BLA)正式获得FDA批准上市,成为全世界第二款靶向BCMA的CAR-T产品。为此,传奇生物成功收到杨森科技预付款和里程碑付款,累计6亿美元。就在几天前,另一家跨国药企诺华制药也向传奇生物抛出橄榄枝,双方达成细胞疗法新的全球授权合作。
相比Biotech企业本身,更兴奋的可能是医药投资人。“在国内的早期投资人看来,管线海外授权,包括核心产品管线的全球权益对外授权,都是很好的事情,这是企业实力的象征,代表国内biotech进一步融入国际新药研发市场。”邓量指出。
首先,现阶段,国内Biotech本身的成熟度还很低,能轻松的获得海外认可,本质上是比较大的进步。对外授权,首先是首付款稳拿,能解决研发阶段流动性的燃眉之急。更重要的是,核心管线对外授权,从长期资金市场的视角看,国内药企获得了跨国药企的背书,尽管在不同长期资金市场,对这种合作的价值判断有所差异,但是总体而言,对初创新药企业的估值、IPO推进,会有帮助。
通常,BD完成后,企业要重新定价,市值比上一轮融资通常会一个大的台阶。在长期资金市场上,传奇生物、荣昌生物、科伦博泰生物等Biotech,在核心管线跨国授权后,都走出了相当亮眼的市场行情。对于国内Biotech而言,这样的交易,更多是个加分项。
“如果长期资金市场有更多的耐心、信心,去支持这一些企业,很多I期、II期的临床项目,如果在资金的支持下,再往后走一点,有可能收益会更大,这就是个是平衡,跟每个企业当时的发展策略有关,但有一个平衡点在。”邓量进一步表示。当然,在融资与管线授权之间,往往需要做选择,要结合企业的发展策略、当时的市场环境来综合考虑。
其次,从纯粹的投资分析角度看,管线授权让在研产品的收益变得具象化,风险更可控。在管线授权交易的基础上,未来的里程碑付款、收益分成、保留权益的潜在市场等一系列原本未知的数据,有了测算依据。在这样的一个过程中,产品管线的总体价值可能会降低,但是投资和开发风险大大降低。
“如果没有对外授权,商品市场潜力很大,但是全部要自己做,风险比较大,”一位投资人表示,“同时,企业还要想办法再去弄钱,这对于初创团队来说,是很难的。而核心管线一旦授权出去后,一部分海外空间变成收益分成,总体收益可能会小一些,但有一个比较好的合作伙伴,风险相对小一些。
最后,在投资退出通道日益收紧的当下,管线对外授权带来了现金流和收益。在另外一些案例中,核心管线对外授权后,投资机构会直接按照比例把股权退出,或者按照比例拿走首付款,在未来进一步分走里程碑付款,这不失为一种可用的退出方法。
早在这一波国产创新药浪潮兴起之初,一些初创Biotech就会卖掉自己的开发药物分子,来换取现金流。
彼时,对于开发程度很低的药物分子,跨国药企极少关注,国内买家也难出高价,这类交易没形成规模,更多是企业谋求生存的权宜之计。但当前的管线跨国授权,是国内Biotech融入全球医药创新生态的过程,未来将流行起来。
全球的医药工业发展至今,通过管线引进来实现对陌生疾病、药物形态领域的精准布局,早已成为跨国药企的看家本领之一。
跨国药企的创新项目,很大比例来自外部引进。多个方面数据显示,2015年至2021年间,FDA共批准323种新药,其中的138种由全球TOP20的生物制药公司申请,这些新药大多数 (65%) 来自外部管线引进,包括对直接并购和权益许可。在此期间,除了勃林格殷格翰之外,大多数跨国药企获批上市的药物,并不完全通过内部研发获得。其中,强生、赛诺菲、武田、安斯泰来和渤健,在这期间的内部研发比例为零。
跨国授权的热潮之下,国内Biotech在全球管线权益市场上的角色,发生了扭转。2023年上半年,中国首度成为了医药创新的净出口国,对外授权12条管线条。
全球医药市场激烈的厮杀之下,跨国药企要一直寻找有潜力的研发管线,来充实自己的产品体系。2023年以来,国内Biotech的管线跨国授权已完成数十起,跨国医药巨头悉数前来扫货。其中,BioNTech、阿斯利康是出手次数最多的买家,他们青睐的管线却不完全一样。BioNTech在全球非常积极布局ADC项目,正好相中了国内头部ADC开发企业的在研管线,而阿斯利康则选择了在全球代谢领域颇存在竞争力的管线。
“据我了解,大多数跨国药企其实也并非特地选择布局国内市场的项目,毕竟要花真金白银买,未来还涉及大量的开发费用,他们肯定希望买到潜力和质量都足够好的产品。“一位投资人表示,“实际上,强生在与传奇生物合作前,在国内也没有代表性的授权案例,更多是在谈判过程中,双方看好产品前景,才达成了合作。”
从2023年以来的管线海外授权交易看,抢先布局ADC、GLP-1、细胞治疗、双抗等前沿医疗技术的Biotech,已经有能力向跨国药企输送有价值的研发管线,后者也为此开出了相当高的对价。比如,在一众ADC药物开发这种,映恩生物布局HER 2靶点,并且抢先启动海外临床试验,成为同类中的稀缺项目,BioNTceh一出手就开出1.7亿美元+15亿美元的高价,在上半年的全球授权交易中,排名第4。
对于跨国药企而言,在研管线的药物形态、适应症选择、临床策略等,都是引进时考量的因素。“跨国药企看管线的活跃度很高,但会精选,”一位从业者表示,“跨国药企也需要从海量管线中筛选出最合适的。”实际上,作为创新产品的重要来源,管线引进的首付款尚在其次,重点是后续的临床开发费用和周期。花费几年时间,用高额的临床费用来推动,跨国药企也不容易掉头,而如果买到的管线不好,后续再买,则可能错过时间窗口了。
不过,管线跨国交易的决策成本很高。一项交易,往往会决定跨国药企未来多年的研发方向,涉及数十亿资金的投入。于是,跨国药企强调结合临床前的数据PK结果、I期临床研究的有关数据来判断,但未来的开发可能性其实很难把控。更大的挑战在于,如果一等再等,待到信息量足够支撑一个低风险的抉择,优质的管线大概率已经属于竞争对手。跨国药企需要在效率和效果之间,艰难抉择。
这就带来了另一个不可忽略的事实,即能够通过核心管线的跨国授权,来实现阶层跃升的国内Biotech,少之又少。以管线授权市场上大热的ADC药物为例,国内的ADC开发企业多达上百家,他们布局了大量的ADC管线,但能够走进跨国药企产品体系的,不到10条管线。跨国药企的这束光,能够照亮的终究只是少数国内Biotech。
管线跨国授权大火的背景是,过去8、9年间,国内这批由科研出身的海归开始从头做起来的创新药企,在资本支持下,做出了足够好的产品管线。这在更早以前的国内医药产业中,是不存在在现象。
如今,尽管国内Biotech在长期资金市场上正经历波折,产业层面趋于成熟,却是毋庸置疑的。经过多年的产业人才、核心产品积累,国内Biotech中慢慢的出现丰收的迹象。未来,管线跨国授权的范围可能会慢慢的广,不仅聚焦在ADC之上,而是在小分子、大分子、ADC、小核酸等所有的领域,都会看到国内Biotech出海的身影。
从这个意义上讲,相比寻找管线跨国授权的机会,在持续向上的大环境中,国内Biotech需要更加专注于产品研究开发本身,去参与全球竞争。
首先是更高效地推进全球临床试验。在全球研发生态中,海外的临床I期数据,跨国药企会认为可信度更高,也能看出一定的安全性。通常,进入管线授权的,并不是全新的靶点,成药性都经过了验证,安全性也能看出一定趋势的话,跨国药企更倾向于在I期临床试验阶段出手,这就要求企业把临床前研究和早期临床试验做得足够扎实。
其次,提升管线布局的质量。在管线授权市场上,只有Biotech没有花时间、花资源做好的管线,才可能会被选中。而一旦最核心管线的全球权益被授权,候选管线的开发潜力,将决定企业后续的发展趋势。在核心管线之外,审慎立项,才可能让Biotech保持在全球制药生态中的竞争力,也让管线授权可能给Biotech本身带来的价值最大化。
第三,也是十分关键的一点,即基于管线授权带来的现金流和产业资源背书,Biotech要持续强化临床能力。一方面,管线授权出去后,开发策略就由跨国外企来定,如果对他们有不满,认为他们做得不好,有可能收回来自己做。另一方面,对于保留了部分权益的管线,Biotech要配合跨国药企的节奏,做进一步开发。这都意味着,管线对外授权,不是一款新药研发的终结,而是新的开始,会对Biotech总实力提出新的考验。
跨国药企的真金白银,或许只能照亮极少数国内Biotech的未来,但一个持续变好的新药研发生态,值得更多的耐心。
就在Wegovy和Zepbound们狂欢一个又一个胜利的背后,是大量譬如朝露的生物科学技术公司的黯然谢幕。2023年尚未结束,但已经有大量生物科学技术公司走到了它们生命周期的终点。它们或许是资金枯竭、或许市场表现不佳,抑或临床试验走入了死胡同之中。造成这一些企业倒闭的原因不一而足,对它们的关张做一些有明确的目的性的具体分析,或许可提供给那些信誓旦旦准备跨入这个行列的从业者一些启发。
有些生物科学技术公司的倒闭令人颇感意外,之前没有明显的征兆。以 Antios Therapeutics 为例,他们在 2021 年从 B 轮融资中筹集了超过 1.7 亿美元,但在今年2 月份就已经破产。该公司首席医疗官表示,FDA 的临床暂停给他们造成了无法克服的挑战。Antios的倒闭直到九月份才被公开。Tessa Therapeutics 曾被认为是新加坡最有前途的生物技术公司之一,但同样突然关闭。
与Antios和Tessa不同,很多生物科学技术公司的倒闭在外界看来是完全有迹可循的。例如Flagship的 Rubius Therapeutics 在得到了他们早期临床数据之后,于2022 年 9 月抛售了两项主要资产,宣称接着来进行接下来的临床试验已无意义。他们随后转向了细胞融合技术平台,但雄心勃勃的重组只持续了不到六个月就难以为继,Rubius就宣布正式解散。
在罗列出的名单之中,三分之二的生物技术公司是上市公司。这表明表示股票市场的不景气,这可能出于投资的人对生物科学技术行业的兴趣下降。对于 Magenta Therapeutics 来说,他们的关闭是由于一项白血病临床试验中出现一名患者死亡事件。而NeuBase 在其任何管线传品进入临床阶段之前就戛然而止。
至于私人生物科学技术公司,也有不少黯然退场。Goldfinch Bio 在未能获得额外融资后于 2023年1 月底突然申请破产。Vedere Bio II 于 4 月关闭,这正印证了那句“福无双至”的谶语。Vedere公司因为业务上的成功被诺华收购,但其“后浪”Vedere II的不佳临床前试验数据却意味着他们的运气已经用尽。
公司倒闭的直接原因纷繁复杂,但究其最终的原因,似乎都绕不开一个钱字。生物技术公司的融资环境仍然是决定小微公司和初创公司生存的重要因素。
尽管相对于2022年,生物技术公司的融资表现明显回升,但仍然处在一个低水位的层面上。对那些尚未实现盈利且需要“管理现金消耗”的生物技术公司来说,这种困局随时都有可能使他们难以为继。在这种情况下,这一些企业需要寻求战略替代方案,例如与外部资产合作、削减管道的方式度过难关。在最极端的情况下,申请破产成为他们最后的选择,以断臂求生的方式将现金返还给股东。
破产增加的另一个原因是合作伙伴关系也在减少。在当前这种环境下,投资者可能希望制药公司更热衷于参与并购行为,以实现扩大业务、获得新的技术或产品,或者寻找其他增长机会的目的。但 2023 年制药和生物技术之间的合作交易数量却并不能提振投资者的这种愿望。
9 Meters Biopharma是一家专注于罕见消化疾病的临床阶段公司。其开发工作大多分布在在 vurolenatide(一种用来医治短肠综合征的 GLP-1 激动剂)以及用来医治肥胖症的单克隆抗体 NM-136。
根据9 Meters破产的一份法庭文件,他们在申请破产时,公司账户中只有152000 美元,甚至有可能还没有私人存款多。除此以外还有400万美元的非货币性资产和知识产权。9 Meters此前报告称,截至3月底,他们的现金和现金等价物为690万美元。
9 Meters Biopharma的GLP-1激动剂在临床试验中表现不佳。尽管他们曾在 2022年11月表示将进行vurolenatide针对短肠综合征的3期临床试验,当年仅仅6个月之后就推翻了这个计划,因为“FDA 认为vurolenatide有必要进行额外的2期试验”。与此同时宣布的,还有CEOJohn Temperato的辞职。不到两个月后,9 Meters Biopharma申请破产,并在文件中表示将停止运营(公司破产和停止运营是两个概念)。
破产名录上,创立时间最早的是Infitnity Pharmaceuticals,它们的破产之日,距离创建的1995年已逝去了28年。Infinity Pharmaceuticals是一家临床阶段生物技术公司,其管线资产包括eganelisib(一种针对免疫系统调节的药物,大多数都用在癌症治疗,包括乳腺癌、结直肠癌)。
Infinity在今年7月份就已经遭遇了麻烦,当时他们与MEI Pharma的合并提议因缺乏股东支持而失败。合并计划将包括三种肿瘤药物,资金总额超过1亿美元。MEI和Infinity于今年2月份宣布了他们的全股票并购方案,该方案将支持Infinity的管线资产eganelisib进行头颈鳞状细胞癌的全球II期试验。一切看上去都已经准备就绪,临床研究方案都已经发给FDA,但最终合并失败,Inifinity破产。
从大的方面来看,当前环境下导致生物科学技术公司倒闭的原因可能来自于以下几个方面:
●研发失败导致资金枯竭:生物科学技术公司通常投入大量资金进行研发新药物或治疗方法。若公司的研发项目失败,或者临床试验出现一些明显的异常问题,例如出现安全性问题或未能证明药物的有效性,这可能会引起监督管理的机构拒绝批准,从而影响企业的前景。没有办法获得预期的临床试验结果或获得批准,可能会引起公司无法产生足够的收入,若公司没有办法获得足够的资金支持,可能会面临,无法继续经营,从而倒闭。这样的案例比比皆是,例如专注于纳米技术药物传递系统的Bind Therapeutics,因为其关键临床试验未能达到终点而于2016年宣布破产,并被辉瑞收购。
●法规问题:生物科技公司的研发和生产活动受到严格的监管和法规控制。若公司未能遵守相关法规,或者其产品受到负面影响,可能会引起批准的延迟或撤销,从而影响企业的生存能力。
●管理问题:不良的管理决策或执行问题也可能会引起公司的困境。管理层的不善处理企业内部事务、资金管理不善或战略规划错误等问题都可能影响企业的长期稳定性。
●专利失效:若公司的专利保护到期,其他公司可能会进入市场并生产类似的产品,导致销售额下降。
●经济不经济、市场营销不善:全球经济不景气可能会引起投资者和合作伙伴减少对生物科学技术公司的投资,使得公司难以融资和维持日常运营。即使企业具有出色的产品,如果缺乏有效的市场推广和销售策略,可能难以吸引客户,导致销售不佳。生物科学技术领域竞争非常激烈,许多公司都在争夺有限的市场占有率。如果一个企业无法与竞争对手有效竞争,无法推动销售或获得市场占有率,就可能面临倒闭的风险。市场需求的变化也可能对公司产生负面影响。若公司的产品在市场上失去吸引力,或者新的技术和治疗方法的出现使公司的产品变得过时,就可能会引起销售下降,从而影响企业的盈利能力。
●合作伙伴关系破裂、人才流失:生物科学技术公司通常依赖于合作伙伴关系,如合作开发协议或销售合同。如果这些关系破裂,公司可能失去关键的支持和资源。生物科学技术行业需要高度专业化和资深的科学家和研究人员。若公司面临人才流失问题,可能会影响研发和创新能力。
11月27日,中国国家药监局药品审评中心(CDE)官网公示,默沙东(MSD)申报了1类新药MK-6194注射液的临床试验申请并获得受理。公开资料显示,MK-6194(PT101)是一款选择性IL-2激动剂。2021年2月,默沙东宣布以18.5亿美元收购Pandion Therapeutics公司,从而获得后者主要在研疗法,即PT101。
公开资料显示,在自身免疫性疾病中,免疫系统会不恰当地攻击宿主细胞,而靶向调节性T细胞(Tregs)可以让免疫系统重新获得控制并恢复体内平衡。Tregs作为免疫系统内的一个控制节点,能抑制多种不同促炎免疫细胞类型的活性。多个第三方临床试验表明,通过低剂量IL-2扩增Tregs,可以使自身免疫性疾病患者受益。
MK-6194正是一种经过工程化改造的IL-2突变体,拟开发用来医治自身免疫性疾病。它能够选择性与Tregs表面包含IL-2Ra亚基的IL-2受体三聚体结合,而不是与常规T细胞和自然杀伤细胞上的IL-2受体二聚体结合,从而特异性激活和扩增Tregs。该产品此前已完成了一项1a期临床试验,表现出良好的安全性和耐受性,并且得到作用机制的概念验证。
2021年2月,默沙东宣布通过子公司以总计约18.5亿美元的数额Pandion公司,后者是一家致力于开发治疗自身免疫性疾病创新疗法的生物技术公司,搭建了包含IL-2激动剂PT101以及多款PD-1激动剂在研疗法的管线。根据ClinicalTrials官网,默沙东目前正在海外开展MK-6194治疗中度至重度特应性皮炎患者的1期临床研究,以及治疗非节段性白癜风患者的2期临床研究。
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