平衡胶体液能否减少小儿心脏手术围术期出血量——一项双盲随机对照试验

  手术中，为维持血流动力学稳定和补充失血，单纯使用晶体液也许会出现补液不充分，此时常考虑应用胶体液。

  大手术中，为维持血流动力学稳定和补充失血，单纯使用晶体液也许会出现补液不充分，此时常考虑应用胶体液。在心脏手术中，胶体也用于需要大量液体的体外循环(CPB)管路预充，以减少围术期液体正平衡。在儿童，CPB预充液可能会超过他们自身循环血量，详细情况取决于他们的年龄和体重。

  临床应用较多的万汶(Voluven)，是将最新一代的羟乙基淀粉130/0.4溶于生理盐水配制而成，过多使用可能会引起高氯血症性代谢性酸中毒，这种酸中毒可能会增加出血风险，尤其是在儿童心脏手术中。近年来，出现了一种将羟乙基淀粉130/0.4溶于电解质平衡液的胶体溶液，临床上叫做万衡(Volulyte)。使用这种电解质平衡胶体或许会减少代谢性酸中毒及凝血功能异常。

  本随机双盲对照试验于2013年在某三级儿童医院开展。患者随机分配到生理盐水胶体组(6%羟乙基淀粉130/0.4溶于0.9%NaCl)或平衡电解质胶体组(6%羟乙基淀粉130/0.4溶于平衡液)，用于体外循环预充和术中、术后液体治疗，最大剂量为每天50ml/kg。研究没有对安全来进行中期分析。在研究期间记录疑似严重不良事件，并适时报告。

  2013年6月，欧洲药品管理局(European Medicines Agency， EMA)发布了关于减少羟乙基淀粉使用适应证的文件。2016年，EMA药物警戒风险评估委员会建议暂停在整个欧盟范围内销售用于输液和血浆容量替代的羟乙基淀粉溶液(。因此，这项研究于2016年暂停，等待EMA的最终结论。2018年，EMA的互认和分散性程序协调小组(CMDh)决定，只要实施一系列保护患者的额外措施，羟乙基淀粉输液解决方案可继续留在市场上。其中一项措施是将使用最大剂量限制在30ml/kg，输注时间小于24小时(。由于这些规定与试验方案不相容，此研究被迫终止。

  2012年4月27日，比利时布鲁塞尔法比奥拉王后大学儿童医院机构审查委员会(主席：J.Grosswasser博士)审核通过了这项研究的伦理申请(CEH n°32/12)。本实验取得了所有参与者父母或代理决策者的书面知情同意。该临床试验于2012年3月27日获得比利时联邦医药和保健品管理局的授权(EudraCT：2012006034-17)。该试验在2012年3月14日患者入组之前进行了注册(NCT02584868；主要研究者：Philippe Van der Linden)。这篇手稿遵循随机对照试验适用的COSORT指南。

  作者筛查了所有在布鲁塞尔法比奥拉王后大学儿童医院接受体外循环心脏手术的连续病例。纳入年龄在30天到3岁之间的病例。排除标准为新生儿(小于30天)、急诊心脏手术、生命体征不平稳(ASA5级)、耶和华见证者、凝血功能障碍（血小板计数＜100*10^9/L和/或凝血酶原时间70%和/或活化部分凝血活酶时间(aPTT)35s和/或纤维蛋白原1g/L）、术前肾功能衰竭（肌酐＞132 ug/L和/或病人接受肾替代治疗）、存在肝损伤（谷草转氨酶或谷丙转氨酶＞80 IU/L）、颅内出血和术前电解质紊乱（Na+150mmol/L和/或Cl-110mmol/L）的患儿。

  由医院药剂师使用基于互联网的软件程序(进行随机分组。患者以10 人为一组被分配到研究组中，并根据是不是真的存在紫绀型心脏病和三个体重组（5 kg、5-12 kg 和 12 kg）随机分布和分层。这项研究是双盲的。手术当天早上，药剂师在羟乙基淀粉溶液袋的两侧贴上贴纸，以防止溶液的名称和成分被看到，从而制备了盲液。医生、护士和研究人员并不知晓患儿分组情况。

  分别给予两组患儿平衡电解质羟乙基淀粉溶液(万衡，Volulyte)或生理盐水羟乙基淀粉溶液(万汶，Voluven)进行体外循环预充、术中和术后48小时内的液体治疗，最大剂量为50ml/（kg*d）。对于CPB之前或之后非预充、用在液态物体治疗所需胶体量，允许用到该患儿的最大总剂量。没用特定的液体管理计算方式。麻醉医师可根据患儿情况调整补液速度。如果应用的胶体已达到最大剂量，则用4%的人血白蛋白作为补救胶体。术中未使用晶体进行液体复苏。在儿科重症监护病房(paediatric intensive care unit, PICU)，维持液被限制在总液体需求量的三分之一。入PICU6小时后开始肠内喂养，不会再使用晶体液维持。若需要，使用4% 血浆蛋白溶液（SOPP-SSPP 4%，Sanquin，阿姆斯特丹，荷兰）——一种基于人白蛋白的胶体——用于容量治疗。除了预充CPB回路（补充文件 1，），在手术期间或术后期间没用碳酸氢钠来纠正酸碱平衡。所使用的两种胶体的组成见补充文件2，。

  如前所述，麻醉和术后重症监护管理在整个研究期间都是标准化的。详见补充文件1，。所有患者都由同一麻醉医师小组实施麻醉，所有手术都由同一名外科医生进行。

  作者记录了术前特征、手术严重程度评分和术中数据。心脏外科手术根据先天性心脏病手术风险调整分类-1.进行分类。术中数据包括手术、体外循环和主动脉阻断时间。其中主动脉阻断(是/否)和心脏停搏(是/否)的使用也被记录下来。

  使用西门子RapidPoint 500血气分析仪(西门子医疗保健有限公司，德国Erlangen)分析不同时间点的血气（依照国家临床实验室标准委员会的建议，直接从pH和PCO2值确定实际的HCO3值(HCO3-act)）。不同时间点分别为：术中CPB前(T0)、停CPB后(T1)、术后入ICU时(H0)、入住PICU后8h(H8)、术后(POD)第1、2天。

  正性肌力支持定义为CPB撤离后、术后48小时内的血管活性、肌力药物计算评分最高值。

  主要结局指标“POD3内计算的失血量”使用一个公式来量化，该公式考虑了术前和术后POD3的血红蛋白压积、估计血容量、CPB预充和术中术后到POD3所用的红细胞浓缩液(RBC)总量。与实测失血量相比，计算失血量对于估算失血更准确。因为术中实测的失血量不精确，术后记录胸腔引流失血量则没有考虑到引流液的血红蛋白压积偏低，会高估实际丢失的红细胞数量。

  代谢性酸中毒定义为pH＜7.35。高氯血症定义为血清氯浓度110 mmol/L。这个界值是依照我们实验室的正常上限和文献选择的。重度高氯血症定义为血清浓度115mmol/L、HCO3-的临界值为23mmol/L、碱剩余的临界值为-5。比较各组在研究期间pH、氯、HCO3-和碱剩余的最差值。

  次要研究结果，第一是输注血制品，定义为在手术中或术后直到POD3，用任何浓缩红细胞、新鲜冰冻血浆(FFP)或血小板；第二是实测失血量，术中通过称量纱布和测量吸引器容器内液，术后测量胸腔引流液来确定。采用标准凝血试验比较凝血酶原时间、aPTT和纤维蛋白原(Fg)在不同时间点的变化，并采用旋转血栓弹性计量术(ROTEM)(使用组织因子监测外源性途径的EXTEM测定)和FIBTEM测定(FIBTEM测定通过添加细胞松弛素D阻断血小板的作用后的凝血硬度)来比较凝血情况。作为研究方案的一部分，在手术切皮前和鱼精蛋白注射后10分钟这两个时间点进行了ROTEM检查。

  其他研究的临床结果包括机械通气时间、术后体外膜氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)、重症监护(ICU)和住院时间，以及住院期间死亡情况。

  作者先前的研究发现，在生理盐水羟乙基淀粉组（Voluven），1个月-3岁的儿童POD3失血量为26.6±13.07 ml/kg。本实验的样本量是基于上述结果估算出来的。

  假设平衡溶液羟乙基淀粉组(Volulyte)绝对失血量减少25%(6.5ml ml/L)，双侧α为5%，检验效能为80%，我们应该在每组中招募70名患者(总共140名患者)，才能在扣除退出因素后确保每组有63名病例。

  所有分析均基于意向治疗原则。连续变量表示为中位数[IQR]或平均数±SD，并根据适用条件使用Wilcoxon秩和或t检验作比较(t检验的残差用Kolmogorov-Smirnov正态检验检验正态性)。分类变量表示为频率和百分比，用卡方检验作比较。P＜0.05为有显著差异。

  组内或组间进行混合方差分析，以评估两种不同羟乙基淀粉在不同时间段(术前、停CPB后、手术结束后转ICU时、入PICU 8h后以及POD1和POD2)对pH值、氯化物、碳酸氢盐和碱剩余的影响。组间差异用Wilks-Lambda检验进行检测验证。P＜0.05提示两种液体的主要研究结果有差异。用多重比较(Bonferroni)对P值做调整；P值0.0007被认为具有统计学意义。所有数据用SPSS，Version 25(IBM SPSS软件)进行分析。

  事后，在最终样本量三分之二处，进行了假设性中期分析的条件效能分析，以估计研究完成后出现显著结果的可能性。此组序贯分析使用rpact R包(R软件版本3.6)的默认参数。

  2013年2月14日至2016年11月11日，共有127名合乎条件的患者纳入本研究。在这些人中，有12人(9%)至少符合一项排除标准。22名患者(17%)父母不同意参与本研究。因此，我们将93名儿童随机分配到两个研究组。在这些患者中，有5名儿童在随机分组后退出[手术时未进行体外循环手术(n=4)；未做手术(n=1)]，作者对剩余88名患者做多元化的分析(每组44名)(图1)。本研究在被终止前，于2016年至2018年间暂停收集病例，失去了在此期间66名本应被纳入的患者。

  术中和术后给予一样体积的胶体。术后接受研究胶体和白蛋白的患者数量也是相似的。术中和术后第一个48h两组间液体平衡无统计学差别(P0.05)。两组间围术期和术后应用晶体的情况相似。最后，两组间的正性肌力药（inotropicsupport）使用没有差异(表2)。

  表2.术前、术中和术后48 小时的干预、其他胶体的给药、体液平衡和正性肌力支持

  次要结果比较了pH值、氯化物、碱剩余和碳酸氢根随时间的变化，如图2所示。生理盐水胶体组的氯离子浓度更高，代谢性酸中毒更严重，并于POD 2回到正常状态。生理盐水胶体组的动脉pH在T1、H8和POD1时间点明显降低，而氯离子在T1和H0时间点非常明显升高。CPB结束后(T1)，组间pH值、氯化物和BE差异有统计学意义(P0.05)。在研究期间，生理盐水胶体组出现高氯血症和碱剩余小于-5的患者较多。最后，pH值，氯化物，HCO3和BE在各组之间有显著差异(表3)。与输注血制品和出血相关的次要结果如表4所示。输注任何血液制品的患者数量在不同组之间没有差异。对不同的血制品进行亚组分析，各组之间在输血患者数量或输血量上亦无差异。两组术中和术后出血量没有显著差异。

  凝血试验结果见补充附录1，。术中和术后不同时间点的标准凝血试验以及术中EXTEM和FIBTEM ROTEM数据组间差异无统计学意义。

  其他临床结果在两组之间没有差异。两组间无需机械通气天数（中位数）(生理盐水胶体组27[26-27]天，平衡电解质胶体组27[25-28]天，P=0.734)、机械通气时间(生理盐水胶体组26[13-53]小时，平衡电解质胶体组21[9-72]小时，P=0.670)、普通病房停滞时间(生理盐水胶体组24[20-25]天，平衡电解质胶体组23[21-25]天，P=0.987)、ICU停滞时间(生理盐水胶体组5[3-8]天，平衡电解质胶体组5[3-6]天，P=0.997)和综合住院时间(生理盐水胶体组12[8-17]天，平衡电解质胶体组11[8-14]天，P=0.786)无显著差异。需要ECMO的患者(%)[生理盐水胶体组0(0%)vs平衡电解质胶体组0(0%)，P=1.000]或在住院期间死亡的患者[生理盐水胶体1(2.3%)vs平衡电解质胶体组0(0%)，P=0.315]的数目(%)也无显著差异。

  在接受体外循环进行心脏手术的患儿中，与生理盐水胶体相比，使用平衡电解质胶体进行体外循环预充和围术期液体治疗可使酸碱条件和氯化物浓度更稳定，但与POD3失血量无关。因此，血制品输注在两组之间没有差别。这些根据结果得出，即使使用最大剂量50ml/kg (当时推荐的剂量)，胶体溶液中使用的溶剂对围术期出血的影响微乎其微。术后常规凝血试验

  和血栓弹力图在生理盐水胶体组和平衡电解质胶体组之间没有差异。虽然生理盐水胶体组的儿童在术中和术后即刻表现出较低的pH值，但改变较小，不会影响患者的出凝血系统。据报道，当pH值小于7.1时，酸中对才会对凝血功能造成损害。不同组之间机械通气和自主呼吸天数的维持的时间没有差异，进一步表明酸中毒较轻，不会产生临床症状，因没有必要采取纠酸措施，轻微酸中毒对通气功能没有影响。

  此外，由生理盐水溶液引起的酸中毒是由于氯化物过多，其对酸碱平衡的影响取决于输液量。在一项随机对照开放试验中，Dismaet等人在接受大手术的儿童中比较了平衡和不平衡的晶体对患儿的影响，结果提示，当输注液体较多(超过47ml/kg)时，无论使用哪种晶体，发生高氯血症的风险都会明显地增加。在作者的研究中，平衡胶体组的一些患者也出现了高氯血症，尽管发生率明显低于生理盐水胶体组。在本研究中，仅在手术当天给予了50ml/kg的液体，这可能解释了为什么高氯血症在术后迅速回到正常状态。最后，ROTEM最大凝块硬度(maximum clot firmness， MCF)较低。我们也知道羟乙基淀粉会损害纤维蛋白聚合，它的使用与MCF减少有关，这可能会增加失血量。但是，它对围术期失血的影响任旧存在争议。在我们纳入的患儿中，与文献相比，没有因为出血再次止血或输注血制品。其他胶体也有缺陷。人血清白蛋白仅能溶于生理盐水，明胶(明胶在平衡溶液中稀释)是低渗的，两者都具有较高的过敏风险。最后，最近的一项研究表明，在失血和输血方面，使用FFP进行CPB预充与平衡电解质胶体溶液相比没任何益处。

  据我们所知，以前没有文献比较胶体溶剂(平衡电解质或生理盐水)对小儿心脏手术围手术期失血的影响。在接受心脏手术的成年人中，少数已发表的研究中包含的患者数量也很少。Baseet等人进行了一项与我们相似设计的随机对照试验，根据结果得出，使用平衡电解质胶体与不太严重的代谢性酸中毒有关，但不会对结局指标产生显著影响。然而，作者没有研究他们的液体策略对凝血试验、出血或输血的影响。在一项比较生理盐水明胶和平衡电解质羟乙基淀粉用于体外循环预充的开放实验的初步研究中， HES组的凝血功能（用FIBTEM MCF测量）明显受损，但与失血量和输血量无关。在该研究中，稀释液和胶体的类型都不同，因此无法区分这种影响时胶体本身造成的还是与溶剂相关。

  在接受心脏手术的儿童和成人中，似乎平衡电解质胶体的使用与轻度代谢性酸中毒有关，这种代谢性酸中毒并不会对临床结果产生一定的影响。然而，儿童文献数量较少。理论上讲，高氯血症可能会造成术后代谢性酸中毒，特别是在生命体征不平稳的患者中。在此背景下，在心脏手术围术期应用平衡电解质胶体可能是有意义的。由于高氯血症与肾血管收缩有关，因此就需要进一步研究平衡电解质胶体对其他结果（如肾损伤）的影响。

  本研究结果提示，围术期所用人工胶体的溶剂组成(生理盐水或平衡电解质)可能不可能影响儿童心脏手术的失血量和输血量。关于平衡电解质胶体在这一人群中是否有益，有必要进行更大规模、更有力的研究。